Imunosupresia
Transplantáciu pečene nie je možné uskutočniť bez čiastočne zníženej funkcie obranného systému organizmu. Za normálnych okolností je prenesený orgán zničený mechanizmami imunitného systému príjemcu. Tento proces sa nazýva rejekcia – odmietnutie. Po transplantácii pečene prebieha proces rejekcie väčšinou miernejšie ako v prípade iných prenesených orgánov. Napriek tomu môže viesť k zlyhaniu funkcií štepu s nutnosťou novej transplantácie. Lieky slúžiace na potlačenie imunitných mechanizmov vedúcich k rejekcii sa nazývajú imunosupresíva. Až na vzácne výnimky ich užívajú všetci príjemcovia po transplantácii pečene celoživotne. Imunosupresia musí byť najsilnejšia v prvých mesiacoch po transplantácii. Väčšinou ide o kombináciu dvoch a viac liekov. Neskôr sa dávkovanie znižuje. V prípade, ak dôjde k procesu odhojovania, podáva sa tzv. antirejekčná liečba, ktorá spočíva v krátkodobom výraznom zvýšení imunosupresie.
Imunosupresíva sú moderné, vysoko účinné lieky. S ich používaním ale býva spojená rada nežiaducich účinkov. Výpočet týchto nežiaducich účinkov sa môže zdať pri pravidelnom a trvalom užívaní zastrašujúci a odradzujúci. Pre pacienta sú ale nevyhnutné. V prípade, ak by pacient chcel z akéhokoľvek dôvodu prerušiť alebo obmedziť ich užívanie, musí sa poradiť so svojím ošetrujúcim lekárom. Vysadenie môže mať pre pacienta tie najvážnejšie dôsledky.
Pri všetkých imunosupresívnych liekoch sa vyskytuje zvýšené riziko infekcií, pretože imunita, ktorú je potrebné po transplantácii pečene utlmiť, zaisťuje rovnako ochranu pred infekciami. Pre čo najminimálnejšie nežiaduce účinky je potreba dávky imunosupresívnych liekov individuálne upravovať. Pri niektorých sa úprava dávky vykonáva podľa hladiny v krvi, inokedy na základe sledovania funkcie pečeňového štepu a prípadne aj podľa histologického obrazu pečene na základe biopsie pečene.
1.1 STEROIDY – prednizolón (Prednison ®) metylprednizolón (Metypred ®, Urbason ®)
Steroidy sú lieky, ktoré sa od počiatku transplantácií najbežnejšie používajú na zabránenie vzniku rejekcie transplantovaného orgánu a na jej liečbu. Kortikoidy sú hormóny, ktoré zdravý organizmus vytvára v nadobličkách v množstve, ktoré je porovnateľné s dávkou bežne používanou na prevenciu rejekcie. Pri liečbe rejekcie sa podávajú dávky mnohonásobne vyššie. Steroidy významne ovplyvňujú celý rad systémov v ľudskom organizme. Ich hlavným imunosupresívnym účinkom je potlačenie množenia a aktivácie lymfocytov, zasahujú však aj do radu regulačných mechanizmov a obmedzujú i pôsobenie ďalších buniek. Obmedzujú tvorbu protilátok. Steroidy sa neužívajú samostatne, ale väčšinou v kombinácii s cyklosporínom alebo takrolimom, a často iba počas prvých mesiacov po transplantácii. Pri niektorých ochoreniach pečene (predovšetkým pri chorobách z autoimunity – poškodenia organizmu vlastnými obrannými mechanizmami) sa kortikoidy užívajú trvalo. Dávkovanie je prísne individuálne, v prvých týždňoch sa pohybuje približne okolo 15-20 mg/den, neskôr dávka predstavuje 5 mg/deň aj menej.
Nežiaducich účinkov je mnoho a ich intenzita závisí od veľkosti dávky. Steroidy zvyšujú riziko infekcií a znižujú zápalovú reakciu organizmu. Môžu ovplyvňovať náladu, a to v zmysle väčšej nervozity a napätia, ako aj v zmysle útlmu a depresie. Môžu vyvolávať stavy zmätenosti a zhoršovať psychiatrické ochorenia. Ďalej majú celý rad nežiaducich účinkov na látkovú premenu: zvyšujú hladinu cukru v krvi a môžu vyvolať vznik prípadne zhoršenie cukrovky, vedú k zvyšovaniu krvného tlaku a zvyšovaniu koncentrácie tukov v krvi. Zvyšujú stratu kostnej hmoty a ich dlhšie užívanie môže viesť k vzniku osteoporózy a jednoduchšiemu vzniku zlomenín kostí. Vyvolávajú chuť do jedla a vedú k zvýšeniu váhy. Rovnako spôsobujú zvýšené ukladanie tukov do oblasti brucha a hrudníka (tzv. obezita centrálneho typu). Môžu tiež zapríčiniť kožné problémy, najmä zoslabenie a zvýšenú zraniteľnosť pokožky a ďalej vznik strií na pokožke brucha, stehien a zadku. Ďalej vyvolávajú alebo zhoršujú akné a spôsobujú nadmerný rast ochlpenia. Steroidy nie sú toxické pre tkanivo pečene.
O ich podávaní vždy rozhoduje lekár na základe dôkladného zváženia prínosov a rizík. Užívanie steroidov nezvyšuje riziko poškodenia plodu v prípade tehotenstva.
1.2 AZATIOPRÍN (Imuran ®, Immunoprin ®)
je jedným z prvých liekov, ktoré sa používali po transplantáciách orgánov. Obmedzuje množenie a aktiváciu lymfocytov, čo je skupina bielych krviniek dôležitých v imunitných pochodoch. Používa sa na prevenciu akútnej rejekcie, nie je ale účinný pri liečbe samotnej rejekcie. Azatioprín sám o sebe je pomerne slabým imunosupresívom, a preto sa neužíva samostatne, ale v kombinácii s inými imunosupresívami, predovšetkým cyklosporínom a steroidmi. Azatioprín sa podáva v dávke približne 0,5-5 mg/kg váhy denne, bežne v jednej alebo v dvoch jednotlivých dávkach. Dávkovanie je prísne individuálne a o dávke rozhodne lekár. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí znížená činnosť kostnej drene, prejavujúca sa znížením počtu bielych krviniek (leukopénia), znížením počtu krvných doštičiek (trombocytopénia) a znížením objemu krvného farbiva v krvi (anémia). Tieto nepriaznivé účinky sa môžu klinicky prejaviť sklonom k infekciám, krvácaniu a dušnosti. Medzi ďalšie nepriaznivé účinky patria vypadávanie vlasov a problémy s trávením – najčastejšie nevoľnosť, v ťažších prípadoch zvracanie a hnačky. Azatioprín môže rovnako vyvolať zhoršenie funkcií pečene, vzácne aj funkcií pankreasu. Rovnako ako u väčšiny imunosupresív, aj počas užívania azatioprínu rastie nebezpečenstvo vzniku zhubných nádorov. Pri súbežnom užívaní alopurinolu (Milurit), lieku, ktorý sa používa pri dne (tzv. lámka), je potrebné redukovať dávku azatioprínu o 50%.
Celkovo je možné povedať, že azatioprín je najmenej 35 rokov používaným a subjektívne veľmi dobre tolerovaným liekom. V súčasnosti ustupuje do úzadia kvôli modernejším liekom a je podávaný predovšetkým chorým s autoimunitnými chorobami a pri zápalových ochoreniach čreva. Azatioprín by nemal byť užívaný počas tehotenstva, preto je v prípade jeho užívania potrebné pred plánovaným rodičovstvom včas konzultovať ošetrujúceho lekára.
1.3 MYKOFENOLÁT MOFETIL (CellCept ®)
Podobne ako azatioprín, pôsobí i mykofenolát proti množeniu lymfocytov, zasahuje ale aj do procesu tzv. aktivácie lymfocytov. Jeho výhodou je omnoho cielenejšie pôsobenie s menším poškodením ostatných krvných buniek a ostatných tkanív. Mykofenolát je možné dávkovať presnejšie ako azatioprín, pretože hladinu tohto lieku je možné stanoviť v krvi. Navyše obmedzuje aj zmeny v cievnej stene, ktoré sprevádzajú chronické odhojovanie transplantovaného orgánu.
Mykofenolát sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu. Vylučuje sa obličkami, a preto je potrebné pri výraznom zhoršení ich funkcie znížiť dávku, ktorá bežne býva 1-2 g/denne. Mykofenolát je možné užívať spolu s jedlom, čo zlepšuje jeho toleranciu, typicky v dvoch denných dávkach. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patria problémy s trávením: nevoľnosť až zvracanie, hnačky a bolesti brucha. Tieto príznaky sa väčšinou zvyknú ustáliť po znížení dávky, po opätovnom zvýšení sa už väčšinou neobjavia. Jeho podávanie môže viesť rovnako k zhoršeniu krvného obrazu – zníženie počtu bielych krviniek i krvných doštičiek, vzácne sa vyvíja chudokrvnosť. Rovnako ako u iných imunosupresív je prítomné vyššie riziko výskytu infekcií a nádorov.
Mykofenolát je účinným, málo toxickým liekom. Jeho použitie po transplantácii pečene umožňuje zníženie dávkovania cyklosporínu a takrolimu pri poruchách funkcie obličiek, pri cukrovke alebo pri iných nežiaducich účinkoch týchto liekov. Liek je často pacientmi subjektívne horšie znášaný (problémy s trávením), a to najmä krátko po začiatku liečby. Ako už bolo uvedené, často pomôže zníženie dávky.
1.4 CYKLOSPORÍN A (Sandimmune Neoral ®, Equoral ®)
Cyklosporín sa na zabránenie odhojenia transplantovaného orgánu používa od začiatku 80. rokov. Je veľmi účinným imunosupresívnym liekom a v začiatkoch jeho užívania bol spojený s výrazným zlepšením výsledkov transplantácie orgánov. Hlavným mechanizmom účinku je potlačenie aktivácie lymfocytov. Cyklosporín sa užíva v podobe kapsúl alebo roztoku, najlepšie nalačno v presne stanovenú dobu v dvanásťhodinových intervaloch. Pri podávaní je potrebné zachovať pravidelnosť ako v čase tak i vo vzťahu k jedlu. Dávkovanie je prísne individuálne. Dávku určuje lekár podľa opakovaného merania hladín lieku v krvi a to buď 12 hodín po podaní lieku, teda presne pred užitím ďalšej látky, alebo presne za 120 min od podania dávky (tzv. hladina C2, ktorá poskytuje presnejšie údaje o množstve lieku v organizme). Bežnú dávku tvorí 50 až 250 mg dvakrát denne. Koncentrácia lieku v organizme môže byť silno ovplyvnená ďalšími liekmi, najmä antibiotikami proti plesniam i baktériám, liekmi ovplyvňujúcimi krvný tlak (blokátory kalciových kanálov), liekmi na liečbu žalúdočných vredov a mnohými inými. Z tohto dôvodu je potrebné sa pri nasadení každého nového lieku poradiť s ošetrujúcim lekárom a rovnako vždy upozorniť iných lekárov na skutočnosť, že užívate cyklosporín.
Hlavnými nežiaducimi účinkami, okrem infekcie, je zvyšovanie krvného tlaku a zhoršovanie funkcie obličiek. Ďalej môže dôjsť k zvýšeniu hladiny krvného cukru, zhoršeniu látkovej premeny v kostných tkanivách a urýchleniu vzniku osteoporózy (odvápnenia kostí). Medzi ďalšie nežiaduce účinky patria problémy s trávením, predovšetkým nevoľnosť a hnačky. Môžu sa zhoršiť funkcie pečene (pri predávkovaní lieku) a vzácne sa objavujú neurologické problémy, najmä tras a bolesti hlavy. Vyskytujú sa aj kozmetické nežiaduce účinky: zväčšenie objemu ďasien a zvýšený rast ochlpenia. Niekedy sú tieto nežiaduce účinky veľmi výrazné.
Cyklosporín je potrebné užívať pod prísnym dohľadom lekára a dávkovanie upravovať podľa koncentrácie lieku v krvi. Základom úspešnej liečby je bezchybné pravidelné užívanie predpísanej dávky v určenú rannú a večernú dobu v 12-hodinovom intervale. Kapsule sa prehĺtajú cele a zapíjajú mliekom alebo jablkovým džúsom. Neodporúča sa grapefruitový džús. Cyklosporín v roztoku sa v odmeranom množstve pridá k mlieku alebo jablkovému džúsu, dobre zamieša a okamžite vypije. Presnosť pri odmeriavaní je nevyhnutná.
1.5 TAKROLIMUS (Prograf®, Advagraf®)
Mechanizmom účinku sa takrolimus podobá cyklosporínu, je ale omnoho účinnejší a podáva sa preto v menších dávkach. Rovnako ako cyklosporín, aj takrolimus sa dávkuje na základe merania koncentrácie lieku v krvi, a to 12 hodín po podaní (tesne pred ďalšou dávkou lieku). Bežná dávka sa pohybuje v rozmedzí 1-6 mg dvakrát denne v 12 hodinovom intervale. Novšia lieková forma takrolimu (Advagraf) umožňuje podávanie v 24-hodinovom intervale. Kapsule majú obsah 1 a 5 mg (výnimočne sú k dispozícii aj 0,5 mg tablety).
Vedľajšie účinky sú podobné ako pri cyklosporíne. Jedná sa predovšetkým o zhoršenie funkcie obličiek, bolesti hlavy a tras. S liečbou je spojené riziko vzniku cukrovky a zvyšovanie krvného tlaku. Vplyv na koncentráciu krvných tukov (vznik hypercholesterolémie) je menší ako pri podávaní cyklosporínu. Liek takrolimus je účinný ako pri prevencii rejekcie pečeňového štepu, rovnako aj pri jej liečbe. Podáva sa pri liečbe chronickej rejekcie. Takrolimus má viaceré liekové interakcie, veľmi podobné ako boli popísané pri cyklosporíne. Preto je potrebné o všetkých odporučených liekoch informovať ošetrujúceho lekára. Bezpečnosť podávania takrolimu v priebehu tehotenstva nebola overená. Pri plánovanom rodičovstve alebo aj pri neočakávanej gravidite je nutné informovať ošetrujúceho lekára.
Kapsule sa prehĺtajú celé, možno ich zapíjať jablčným, pomarančovým džúsom alebo vodou. Liek sa podáva nalačno, najlepšie 1 hodinu pred alebo minimálne 2 hodiny po jedle. Neodporúča sa zapíjať takrolimus grapefruitovým džúsom.
1.6 SIROLIMUS, RAPAMYCIN ( Rapamune ®)
Sirolimus je pomerne nové imunusupresívum, ktoré sa po transplantácii pečene podáva väčšinou v kombinácii s ostatnými imunosupresívnymi liekmi – cyklosporínom, takrolimom, mykofenolátom alebo steroidmi. Jeho imunosupresívne účinky sú obdobné ako účinky cyklosporínu alebo takrolimu. Jeho hlavnou výhodou je malé ovplyvnenie funkcie obličiek.
Sirolimus sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu a zostáva pomerne dlho v organizme. Vylučuje sa predovšetkým pečeňou do žlče a následne stolicou. Sirolimus je väčšinou veľmi dobre subjektívne znášaný. Pri jeho podávaní sa ale môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, ako sú bolesti brucha, hnačky, chudokrvnosť a zníženie počtu krvných doštičiek. Ďalej sa môže objaviť zvýšenie hladiny krvných tukov (hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia) a zníženie hladiny draslíka. Vzácnejšie sú kožné prejavy (akné), poruchy hojenia rán a rovnako ako pri ostatných imunosupresívnych liekov aj rôzne infekčné komplikácie.
Sirolimus je k dispozícii vo forme roztoku. Obvyklá denná dávka sirolimu je 1-4 ml, dávkovanie je prísne individuálne. Užíva sa jedenkrát denne v pravidelnú dobu, najčastejšie v dopoludňajších hodinách, nalačno alebo s jedlom, s odstupom približne 4 hodín po užití cyklosporínu. Veľkosť podávanej látky je regulovaná dosiahnutou hladinou v krvi a požadovaným účinkom lieku. Cieľové krvné hladiny sa pohybujú okolo 6-8 ng/ml. Na odmeranie predpísaného množstva lieku z fľaštičky sa používa dávkovacia striekačka. Predpísané množstvo z dávkovacej striekačky sa vyprázdni do sklenenej alebo plastovej nádoby s obsahom minimálne 60 ml vody alebo pomarančového džúsu, dobre sa zamieša a naraz vypije. Nesmie sa podávať s grapefruitovým džúsom. Fľaštička sa má spotrebovať do 30 dní po prvom otvorení. Liek sa skladuje pri izbovej teplote do +25°C.